Der Schwerpunkt unserer derzeitigen Forschung liegt auf der Entwicklung und Anwendung innovativer Methoden für das effiziente Design niedermolekularer Inhibitoren von Protein-Protein-Wechselwirkungen. Diese Methoden werden für die Synthese und funktionelle Charakterisierung von hochwirksamen Inhibitoren ausgewählter Protein-Protein-Wechselwirkungen eingesetzt.

Das Bild zeigt ein Protein im Komplex mit einem Hemmstoff.
Protein mit Hemmstoff, Abbildung: Universität Leipzig, Arbeitsgruppe Berg

Modulation von Protein-Protein-Wechselwirkungen mit niedermolekularen organischen Molekülen

Protein-Protein-Wechselwirkungen bilden die Grundlage der meisten biologischen Prozesse, stellen jedoch sehr anspruchsvolle Ziele für kleine organische Moleküle dar. Der Schwerpunkt unserer derzeitigen Forschung liegt auf der Entwicklung und Anwendung innovativer Methoden für das effiziente Design niedermolekularer Inhibitoren von Protein-Protein-Wechselwirkungen. Diese Methoden werden für die Synthese und funktionelle Charakterisierung von hochwirksamen Inhibitoren ausgewählter Protein-Protein-Wechselwirkungen eingesetzt. Die von uns entwickelten Hemmstoffe werden als molekulare Werkzeuge zur Untersuchung biologischer Fragestellungen verwendet.

Die Forschungsprojekte unserer Gruppe kombinieren die präparative organische Chemie mit der Biochemie, der Molekularbiologie und der Zellbiologie.

Unsere Forschungsprojekte

Unsere aktuelle Forschung umfasst die folgenden Forschungsthemen:

Inhibitoren von phosphorylierungsabhängigen Protein-Protein-Wechselwirkungen

Wir haben ein neuartiges Designkonzept für Inhibitoren von phosphorylierungsabhängigen Protein-Protein-Interaktionsdomänen entwickelt, das auf der O-Phosphorylierung geeigneter Vorläufermoleküle basiert (ACS Chem. Biol. 2011). Die erfolgreiche Umsetzung dieses Designkonzepts war die Grundlage für die Entwicklung der ersten kleinen Moleküle, die den tumorrelevanten Transkriptionsfaktor STAT5b selektiv im nanomolaren Konzentrationsbereich hemmen (Angew. Chem. Int. Ed. 2015, ACS Chem. Biol. 2015, Sci. Rep. 2017, ACS Chem. Biol. 2019).

Das Bild zeigt das Protein STAT5b im Komplex mit dem Hemmstoff Stafib-2.
STAT5b im Komplex mit Stafib-2, Abbildung: Universität Leipzig, Arbeitsgruppe Berg

Proteinabbau-induzierende Inhibitoren von Protein-Protein-Wechselwirkungen

Wir haben Poloxin als ersten niedermolekularen Inhibitor der Protein-Protein-Interaktionsdomäne der Proteinkinase Plk1 identifiziert (Chem. Biol. 2008) und zu Poloxin-2 optimiert (ACS Chem. Biol. 2015) und damit die Hemmung der Plk1 PBD als interessante Alternative zur Hemmung der Kinasedomäne im Kampf gegen Tumorzellen validiert. Indem wir Poloxin-2 mit hydrophoben Tags fusionierten, konnten wir den Abbau von Plk1 und Apoptose in kultivierten menschlichen Tumorzellen induzieren. Dies validiert das hydrophobe Tagging bestehender Inhibitoren der Protein-Protein-Interaktion als neuartige Strategie für das Targeting und den Abbau von krankheitsrelevanten Proteinen (Angew. Chem. Int. Ed. 2018; Org. Biomol. Chem. 2019).

Das Bild veranschaulicht das Prinzip des hydrophoben Taggings von Hemmstoffen zum Abbau deren Zielproteine.
Hydrophob-getaggte Hemmstoffe von Protein-Protein-Wechselwirkungsdomänen induzieren Proteinabbau, Abbildung: Universität Leipzig, Arbeitsgruppe Berg

Intrazelluläre Synthese großer bioaktiver Verbindungen über die isomerenfreie ringspannungsvermittelte Azid-Alkin-Cycloaddition (iSPAAC)

Wir haben die isomerenfreie Variante der stammpromotierten Azid-Alkin-Cycloaddition (SPAAC) entwickelt. Die von uns entwickelten Cyclooctine PYRROC (Org. Biomol. Chem. 2015), SYPCO (Chem. Eur. J. 2018) und TRIPCO (Synlett 2019) sind die ersten funktionalisierten Cycloalkine, die in SPAAC keine Isomere bilden. SYPCO wurde für die erste isomerenfreie Erzeugung eines bioaktiven Moleküls durch SPAAC verwendet, sowohl in vitro als auch in lebenden Zellen. Unser Konzept eignet sich für die intrazelluläre Generierung von hochmolekularen bioaktiven Substanzen aus zwei kleineren Komponenten, die eine bessere Zellpermeabilität und Bioverfügbarkeit besitzen.

 

Die Abbildung zeigt das Prinzip der isomerenfreien, ringspannungsvermittelten Azid-Alkin-Cycloaddition (iSPAAC).
Isomerenfreie, ringspannungsvermittelte Azid-Alkin-Cycloaddition (iSPAAC), Abbildung: Universität Leipzig, Arbeitsgruppe Berg

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